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          Chinese Name

          中文名


          維莫德吉

          English Name

          英文名


          Vismodegib

          Alias

          別名


          GDC0449;HhAntag691;Erivedge;2-Chloro-N-(4-chloro-3(pyridin-2-yl)phenyl-4-(methylsulfonyl)benzamide


          CAS NO.


          879085-55-9

          Formula

          分子式


          C19H14Cl2N203S

          M.W.

          分子量


          421.3

          Class

          分類


          原料藥

          產品描述 GDC-0449有效抑制hedgehog通路,是一種新型及特定合成的小分子抑制劑,IC50為3 nM。
          靶點 Hedgehog
          IC50 3 nM 
          體外研究 GDC-0449有效抑制hedgehog通路,是一種新型及特定合成的小分子抑制劑,IC50為3nM。GDC-0449作用于Hedgehog信號通路,阻斷Hedgehog配位體,即細胞表面受體PTCH 及SMO的活性,從而阻斷Hedgehog信號通路。在組織生長和修復方面,Hedgehog信號通路意義重大。Hedgehog通路信號的異常激活,及不受控制的細胞增殖,可能與Hedgehog配位體,即細胞表面受體PTCH 及SMO的突變有關。在體外,GDC-0449在不抑制胰臟細胞增殖的前提下阻止原代胰臟移植物的生長,這項結果最近已經應用到臨床。GDC-0449也抑制ABCG2, P-糖蛋白, 及和MDR有關聯的重要MRP1 ABC載體。GDC-0449也阻斷其他多種ABC載體。ABC載體屬于一個膜蛋白家族,它的過量表達和耐藥性有關,這也是治療癌癥的一個重大障礙。GDC-0449強抑制兩種ABC載體,ABCG2/BCRP和ABCB1/P-糖蛋白,也溫和抑制ABCC1/MRP1。在ABCG2過量表達的HEK293細胞中, GDC-0449可以提高熒光ABCG2底物BODIPY-哌唑嗪的保持力,也可用米托蒽醌再次處理這些細胞,產生抗腫瘤的ABCG2底物。實驗使Madin-Darby犬的腎臟細胞中過量表達P糖蛋白或者MRP1,GDC-0449 提高了鈣黃綠素-AM的保持力,然后載用秋水仙素處理這些細胞。另外,用米托蒽醌,托泊替康,SN-38處理的過量表達ABCG2的人類非小細胞肺癌細胞NCI-H460/par和NCIH460/MX20,用GDC-0449再次處理。GDC-0449 作用于ABCG2 和 Pgp 的IC50值分別為1.4μM和 3.0 μM。GDC-0449 改變細胞內Ca2+ 平衡,且作用于抗cisplatin的肺癌細胞, 抑制細胞生長體內研究 GDC-0449已經用于治療動物模型的成髓細胞瘤。[2] GDC-0449 抑制原代胰腺移植瘤生長,但是不抑制細胞增殖。GDC-0449按25 mg/kg 以上劑量口服給藥髓母細胞瘤Ptch(+/-)異體移植物模型,引起細胞衰退,按92 mg/kg劑量處理兩種配位體依賴的結腸直腸癌模型D5123和1040830,每天處理兩次,抑制腫瘤生長。分析Hh通路活性和 PK/PD 模型顯示GDC-0449抑制 Gli1,IC50值與GDC-0449作用于髓母細胞瘤和D5123模型的IC50值差不多(分別為0.165 μM ±11.5% 和0.267 μM ±4.83%)。[4]
          臨床實驗 GDC-0449治療基底細胞瘤已經完成二期臨床試驗階段。
          推薦的實驗操作
          細胞試驗:  
          細胞系 MDCKII細胞
          濃度 20 μM
          處理時間 2小時
          方法 MDCKII細胞按每孔3x105密度接種在24孔板中。培養液包含不同藥物,實驗組為50 μM VP,50 μM吲哚美辛,或者20 μM GDC-0449溶解在DMSO中,對照組只含有DMSO。然后加入非熒光的鈣黃綠素-AM,最終濃度達到1.0 μM。然后在37oC溫育2小時。細胞用含Ca2+,Mg2+的Hank's平衡鹽溶液buffer沖洗2次,然后震蕩1小時溶解在含0.01% Triton X-100的磷酸緩沖液中,然后放在4oC下過夜。溶解的物質然后轉移到96孔板上,鈣黃綠素引起的熒光信號用分光光度法定量。所有的實驗操作需在暗中進行,所有的讀數用平均值±SEM表示。
          動物實驗:  
          動物模型 Ptch(+/-)異體移植物模型
          配制
          劑量 25 mg/kg,92 mg/kg
          給藥處理 口服
          溶解性 (25°C)
          ? DMSO 84 mg/mL
          ? 水 <1 mg/mL
          ? 乙醇 <1 mg/mL
          穩定性 2年 -20°C粉狀
          2周4°C溶于DMSO
          6月-80°C溶于DMSO











          1.Scales SJ et al. Trends Pharmacol Sci. 2009 Jun;30(6):303-12.
          2.Zhang Y et al. Neoplasia. 2009 Jan;11(1):96-101.
          3.Gut, 2013, 62(2), 299-309. 
          4.Gastroenterology, 2012, 143(5), 1319-29.e1-11. 
          5.PLoS One, 2011, 6(9), e23943.. 
          6.Gut, 2013, 62(2), 299-309.
          7.Cancer Res, 2012, 72(22), 5912-20. 
          8.Chem Biol, 2012, 19(8), 972-82..
          9.Hepatology, 2011, 54(5), 1580-90. 
          10.J Neurooncol , 2011, 105(3), 475-483. 
          11.Hedgehog Controls Hepatic Stellate Cell Fate by Regulating Metabolism. [Chen Y, et al. astroenterology 2012;143(5):1319-29.e1-11] PubMed: 22885334
          12.Up‐regulation of Hedgehog pathway is associated with cellular permissiveness for hepatitis C virus eplication. [Choi SS, et al. Hepatology 2011;54(5):1580-90] PubMed: 21793033
          13.NKT-associated hedgehog and osteopontin drive fibrogenesis in non-alcoholic fatty liver disease. [Syn  WK, et al. Gut 2012;61(9):1323-9] PubMed: 22427237
          14.Hedgehog signalling regulates liver sinusoidal endothelial cell capillarisation. [Xie G, et al. Gut  012;62(2):299-309] PubMed: 22362915
          15.Hedgehog signaling blockade delays hepatocarcinogenesis induced by Hepatitis B virus X protein (HBx). [Arzumanyan A, et al. Cancer Res 2012;72(22):5912-20] PubMed: 22986746
          16.Selective Identification of Hedgehog Pathway Antagonists By Direct Analysis of Smoothened Ciliary Translocation. [Wang Y, et al. ACS Chem Biol 2012;7(6):1040-8] PubMed: 22554036
          17.Glucocorticoid Compounds Modify Smoothened Localization and Hedgehog Pathway Activity. [Wang Y, et al. Chem Biol 2012;19(8):972-82] PubMed: 22921064
          18.Inhibition of glycogen synthase kinase-3 activity triggers an apoptotic response in pancreatic cancer cells through JNK-dependent mechanisms. [Marchand B, et al. Carcinogenesis 2012;33(3), 529-537] PubMed: 22201186
          19.Identification of an ABCB1 (P-glycoprotein)-positive carfilzomib-resistant myeloma subpopulation by the pluripotent stem cell fluorescent dye CDy1. [Teresa S, et al. Hematology 2013;]
          20.Effects of the hedgehog inhibitor GDC-0449, alone or in combination with dasatinib, on  BCR-ABL-positive leukemia cells. [Okabe S, et al. Stem Cells Dev 2012;21(16):2939-48] PubMed: 22642671
          21.Hedgehog signaling antagonist promotes regression of both liver fibrosis and hepatocellular carcinoma in a murine model of primary liver cancer. [Philips GM, et al. PLoS One 2011;6(9):e23943] PubMed: 21912653
          22.Gli as a novel therapeutic target in malignant pleural mesothelioma. [Li H, et al. PLoS One 2013;8(3), e57346] PubMed: 23483902
          23.Ribosomal Protein S6 Kinase (RSK)-2 as a central effector molecule in RON receptor tyrosine kinase mediated epithelial to mesenchymal transition induced by macrophage-stimulating protein. [Ma Q, et al. Mol Cancer 2011;10, 66] PubMed: 21619683
          24.Bortezomib stabilizes NOXA and triggers ROS-associated apoptosis in medulloblastoma.  [Ohshima-Hosoyama S, et al. J Neurooncol 2011;105(3), 475-483] PubMed: 21633906

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